Активация конечных протеинкиназ инсулинового сигнального каскада в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с диабетом и различными типами рака
pdf

Ключові слова

Akt, mTORC1/2, p70S6K1, мононуклеари периферичної крові, рак, цукровий діабет 2-го типу.

Як цитувати

Vatseba, T., Sokolova, L., Pushkarev, V., Kovzun, O., Guda, B., Pushkarev, V., & Tronko, M. (2019). Активация конечных протеинкиназ инсулинового сигнального каскада в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с диабетом и различными типами рака. Ендокринологія, 24(4), 302-310. https://doi.org/10.31793/1680-1466.2019.24-4.302

Анотація

Сигнальний шлях Akt/mTOR/p70S6K1 відіграє важливу роль у патогенезі раку та діабету. Макрофаги та лімфоцити беруть участь у патогенезі діабету, діабетичного атеросклерозу, формуванні резистентності до інсуліну, а також імунної відповіді на рак та підтримці пухлини. Метою дослідження було вивчення активації Akt/mTOR/p70S6K1 у мононуклеарних клітинах периферичної крові (РВМС) пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (T2D) і раком. Результати. Рівень інсуліну в крові діабетичних пацієнтів із раком молочної залози та ендометрія був значно вищим порівняно з контролем, але не відрізнявся від контролю в крові діабетичних пацієнтів із коло- ректальним раком і раком підшлункової залози. Найвищий рівень інсуліну спостерігався в крові пацієнтів із T2D. Майже таку ж картину спостерігали відносно концентрації IGF‑1 у крові. Фосфорилювання S473 в Akt кіназою mTORC2 було вищим від контрольних значень у РВМС пацієнтів із діабетом і раком молочної залози та ендометрія. Рівень фосфорилювання Akt у PBMC у пацієнтів із діабетом і колоректальним раком та раком підшлункової залози був нижчим від такого в контрольних клітинах, що відповідає концентраціям інсуліну та IGF‑1 у крові. Активації Akt mTORC2 у PBMC пацієнтів із діабетом не спостерігалося. У PBMC пацієнтів із раком і діабетом не відбувалося активації mTORC1, але спостерігали значну його активацію в клітинах пацієнтів із T2D. Імовірно, активацію Akt mTORC2 не пов’язано з активацією mTORC1 у клітинах пацієнтів із T2D. Зниження активності mTORC1 відбувалося в клітинах хворих на діабет з усіма досліджуваними типами раку. Можна припустити, що пов’язаний із діабетом сигналінг PI3K/Akt у PBMC, імовірно, інтерферує з механізмами передачі сигналів, пов’язаних із раком. Відзначено відмінності в онкологічних пацієнтів із T2D і раком молочної залози/ендометрія та раком підшлункової залози/кишечника з огляду
на вміст IGF/інсуліну в крові й активацію Akt у PMBC, що можна пояснити специфічним гормональним тлом перших двох типів раку. Висновок. Обговорюється гіпотеза щодо реципрокного фосфорилювання Akt комплексами PDK1 і mTORC2 по T308 і S473 відповідно.

https://doi.org/10.31793/1680-1466.2019.24-4.302
pdf

Посилання

1. Manning BD, Toker A. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 2017;169:381-405.
2. Yang J, Nishihara R, Zhang X, Ogino S, Qian ZR. Energy sensing pathways: Bridging type 2 diabetes and colorectal cancer? J Diabetes Complications. 2017;31(7):1228-36.
3. Huang K, Fingar DC. Growing knowledge of the mTOR signaling network. Semin Cell Dev Biol 2014;36:79-90.
4. Hong S, Zhao B, Lombard DB, Fingar DC, Inoki K. Cross-talk between sirtuin and mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling in the regulation of S6 kinase 1 (S6K1) phosphorylation. JBiol Chem. 2014;289(19):13132-41.
5. Tavares MR, Pavan IC, Amaral CL, Meneguello L, Luchessi AD, Simabuco FM. The S6K protein family in health and disease. Life Sci. 2015;131:1-10.
6. De Marco P, Cirillo F, Vivacqua A, Malaguarnera R, Belfiore A, Maggiolini M. Novel aspects concerning the functional cross-talk between the insulin/IGF-I system and estrogen signaling in cancer cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:30.
7. Senovilla L, Vacchelli E, Galon J, Adjemian S, Eggermont A, Fridman WH, et al. Trial watch: Prognostic and predictive value of the immune infiltrate in cancer. Oncoimmunology 2012;1(8):1323-43.
8. De Oliveira CE, Oda JM, Losi Guembarovski R, de Oliveira KB, Ariza CB, Neto JS, et al. CC chemokine receptor 5: the interface of host immunity and cancer. Dis Markers. 2014;2014:126954.
9. Tronko ND, Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Kovzun OI. Molecular mechanisms of pathogenesis of diabetes and its complications. K.: Publishing house Medkniga, 2018. 264 p. (In Russian).
10. Dituri F, Mazzocca A, Giannelli G, Antonaci S. PI3K functions in cancer progression, anticancer immunity and immune evasion by tumors. Clin Dev Immunol. 2011;2011:947858.
11. Vatseba TS, Sokolova LK, Pushkarev VV, Kovzun OI, Pushkarev VV, Guda BB, et al. Activation of the PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1 signaling cascade in the mononuclear cells of peripheral blood: association with insulin and insulin-like growth factor levels in the blood of patients with cancer and diabetes. Cytol Genet.
2019;53(6):489-93.
12. Sokolova LK, Pushkarev VM, Belchina YB, Pushkarev VV, Tronko MD. Effect of combined treatment with insulin and metformin on 5’AMP-activated protein kinase activity in lymphocytes of diabetic patients. Rep Nat Acad Sci Ukraine. 2018;5:100-4.
13. Kim LC, Cook RS, Chen J. mTORC1 and mTORC2 in cancer and the tumor microenvironment. Oncogene. 2017;36(16):2191-201.
14. Wang H, Zhang Q, Wen Q, Zheng Y, Lazarovici P, Jiang H, et al. Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway. Cell Signal. 2012;24(1):17-24.
15. Wiza C, Chadt A, Blumensatt M, Kanzleiter T, Herzfeld De Wiza D, Horrighs A, et al. Over-expression of PRAS40 enhances insulin sensitivity in skeletal muscle. Arch Physiol Biochem. 2014;120(2):64-72.